ESOC 2024|依达拉奉右莰醇6项研究为脑细胞保护研究机制与治疗再添新证

品宣部2024-05-20 18:23:12

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来源：第一健康报道

2024-05-20 18:23:12

聚焦健康中国 医药（第一健康报道北京 品宣）

2024年5月15日-5月17日，2024年第十届欧洲卒中组织会议（10th European Stroke Organisation Conference，ESOC 2024）在瑞士巴塞尔举行。中国自主研发的创新型脑细胞保护剂依达拉奉右莰醇6项研究成果亮相。

2024 ESOC大会现场  来源：ESOC大会官网

依达拉奉右莰醇降低再灌注损伤的潜力及潜在机制更加明确

再灌注损伤是影响溶栓、取栓患者预后的重要危险因素，其病理生理机制与氧化应激、炎症、血脑屏障（BBB）破坏有关，为卒中患者的治疗带来阻碍。

炎症方面，再灌注损伤激发炎症反应，既往研究已发现依达拉奉右莰醇对小胶质细胞的影响，目前，首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队创新性发现其在星形胶质细胞的作用，邱宝山博士在ESOC 2024上分享了这一最新研究成果。

依达拉奉右莰醇调节小鼠缺血再灌注后星形胶质细胞的活化减轻脑损伤

POSTER ID：P0041

英文标题：EDARAVONE DEXBORNEOL AMELIORATES BRAIN DAMAGE BY REGULATING THE ACTIVATION OF ASTROCYTE IN MICE WITH ISCHEMIA AND REPERFUSION

讲者、单位：邱宝山，首都医科大学附属北京天坛医院

邱宝山博士在ESOC 2024现场

背景：卒中是全球死亡和残疾的主要原因。但急性缺血性脑卒中（AIS）的发生机制复杂，目前缺乏有效的神经保护治疗药物。TASTE试验证明，该药物可显著改善AIS患者的结局，但其潜在机制尚不完全清楚。因此，本研究将探索依达拉奉右莰醇治疗AIS的潜在机制。

方法：研究通过建立短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)小鼠缺血性卒中模型，以评估依达拉奉右莰醇的保护作用。采用单细胞测序、免疫染色、细胞糖氧剥夺（OGD）模型、转录组测序和蛋白免疫印迹实验来研究依达拉奉右莰醇的作用及分子机制。

结果：依达拉奉右莰醇可显著减少小鼠卒中后三天的梗死体积，且同时改善神经功能。单细胞测序数据显示其对卒中后星形胶质细胞有显著影响，可上调星形胶质细胞中的保护通路（血管内物质转运、突触组织、化学突触传递调节），同时下调炎症相关通路（对细胞因子的反应、细胞对应激反应的调节、先天性免疫反应）。通过进一步建立原代星形胶质细胞OGD模型，研究发现依达拉奉右莰醇能够调控星形胶质细胞IL-1β炎症通路，后续将利用免疫荧光染色、蛋白免疫印迹等实验进一步验证其对卒中后星形胶质细胞的调控作用。

结论：研究表明，依达拉奉右莰醇调节星形胶质细胞对神经功能的恢复具有关键作用，为依达拉奉右莰醇作为AIS的治疗干预措施提供了新的证据[1]。

此外，再灌注也会导致血脑屏障受损，吉林大学第一医院郭珍妮教授、杨弋教授团队的一项基础研究表明，依达拉奉右莰醇能够减轻溶栓后的血脑屏障损伤（梗死体积、神经评分、紧密连接蛋白等），可能通过PDGF-CC/PDGFα通路来实现。

依达拉奉右莰醇通过降低PDGF-CC缓解静脉溶栓后血脑屏障损伤

POSTER ID：P0044

英文标题：EDARAVONE DEXBORNEOL ATTENUATES BLOOD-BRAIN BARRIER DISRUPTION AFTER RECOMBINANT TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR TREATMENT VIA REDUCING PDGF-CC

讲者、单位：热孜亚·阿布都许库尔/郭珍妮，吉林大学第一医院

热孜亚·阿布都许库尔博士在ESOC 2024现场

背景：静脉溶栓是治疗急性缺血性脑卒中（AIS）的一种有效疗法。然而，使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）进行静脉溶栓可能加剧血脑屏障损伤。本临床前研究旨在探索依达拉奉右莰醇缓解静脉溶栓后的BBB损伤及潜在机制。

方法：研究采用大鼠栓塞性大脑中动脉闭塞模型并进行rt-PA溶栓，随后在30分钟内注射依达拉奉右莰醇或生理盐水进行治疗，分别评估脑梗死、神经功能结局、BBB通透性、组织病理学变化、脑损伤标志物（UCHL-1、NSE、GFAP、S100β）和紧密连接蛋白（claudin-5、occludin、ZO-1、laminin），同时检测脑组织中的PDGF-CC/PDGFRα信号通路以及PDGF-CC的表达水平。

结果：结果显示，即使在延迟治疗时间窗内给予静脉溶栓，依达拉奉右莰醇也可显著减轻卒中后脑梗死、神经功能缺损、缓解BBB损伤并可增加紧密连接蛋白的表达。机制上，该药物可显著降低缺血脑内PDGFRα的激活，并降低血PDGF-CC表达水平。而当脑室内输注重组PDGF-CC可消除其对BBB完整性的保护作用。不仅如此，依达拉奉右莰醇能够显著降低动物血清中的脑损伤标志物；在本研究的临床试验部分，经该药物治疗的AIS患者血清中也观察到脑损伤标志物的水平降低。

结论：研究表明，依达拉奉右莰醇可通过抑制PDGF-CC/PDGFRα通路，改善rt-PA溶栓后的BBB损伤，即使静脉溶栓超过4.5小时仍有效果，提示依达拉奉右莰醇具有改善延迟溶栓治疗安全性和有效性方面的潜力[2]。

从临床角度看，复旦大学附属华山医院董强教授研究团队的一项小样本探索性研究证实，依达拉奉右莰醇具有降低溶栓患者出血转化及改善BBB通透性的趋势。研究团队代表曹颖博士在ESOC 2024现场分享了这一最新研究结果。

依达拉奉右莰醇对溶栓治疗后出血转化的影响

POSTER ID：P0079

英文标题：EFFECT OF EDARAVONE DEXBORNEOL ON HEMORRHAGIC TRANSFORMATION AFTER THROMBOLYTIC THERAPY IN ACUTE ISCHEMIC STROKE PATIENTS

讲者、单位：曹颖，复旦大学附属华山医院

曹颖博士在ESOC 2024现场

目的介绍：出血性转化（HT）是急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗（IVT）后的严重并发症，降低HT风险的治疗方法有限。本研究旨在探索与安慰剂相比，依达拉奉右莰醇是否可降低静脉溶栓患者HT和血脑屏障损伤的风险。

方法：该研究是一项中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的探索性试验。入选标准：年龄在18-80岁的AIS患者，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分8-24分，在卒中发作4.5小时内接受rt-PA静脉溶栓治疗。患者被随机分配至依达拉奉右莰醇组或安慰剂组。评价指标包括治疗后36-48小时HT发生率及治疗7天内累积HT发生率。同时利用Gd-DTPA FLAIR造影评估治疗后36-48小时BBB损伤发生率。

结果：该研究共纳入2021年10月30日至2023年8月16日期间，来自中国9个研究中心的59例患者（依达拉奉右莰醇组30例，安慰剂组29例），其中53例患者被纳入FAS集。所有观察到的HT均为无症状性颅内出血。依达拉奉右莰醇组治疗后36-48小时HT发生率（28.57% vs 44.00%，P=0.242）和治疗后7天内累 HT发生率（53.57% vs 64.00%，P=0.442）均低于安慰剂组，且治疗后36-48小时BBB损伤发生率（25.00% vs 28.00%，P=0.805）也低于安慰剂组。

结论：该项小型探索性研究表明，依达拉奉右莰醇具有降低HT和BBB损伤的趋势，有待开展大样本研究做进一步验证。

依达拉奉右莰醇在大动脉粥样硬化型卒中及真实世界的疗效增添新证

此前TASTE和TASTE-SL研究的公布，验证了依达拉奉右莰醇在急性缺血性脑卒中（AIS）人群的疗效，但其在大动脉粥样硬化型卒中及真实世界的应用效果尚缺乏数据。此次ESOC 2024大会相继发布了TASTE和TASTE-SL两项RCT的事后分析结果和依达拉奉右莰醇真实世界研究（RWS）结果。

依达拉奉右莰醇治疗大动脉粥样硬化型卒中

Presentation ID：O093

英文标题：EDARAVONE DEXBORNEOL IN TREATMENT OF LARGE ARTERY ATHEROSCLEROSIS STROKE

背景目的：TASTE 和 TASTE-SL 研究已证实静脉输注和舌下含服依达拉奉右莰醇均可显著改善急性缺血性卒中（AIS）患者90天神经功能结局。为验证依达拉奉右莰醇在大动脉粥样硬化型（LAA）卒中（卒中的主要亚型）患者中的有效性，开展了本项事后分析。

方法：该研究纳入 TASTE 和 TASTE-SL中诊断为 LAA 卒中的患者共1176例，其中587例接受依达拉奉右莰醇治疗，589例接受对照组治疗。主要终点是随机化后第90天改良 Rankin 量表（mRS）评分≤1的患者比例。次要终点为第90天 mRS 评分、第90天mRS≤2分比例和第14天 NIHSS 评分变化。安全性终点为90天内的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率。

结果：结果显示，两组患者基线特征差异均无统计学意义。主要终点依达拉奉右莰醇组第90天 mRS 评分≤1的患者比例显著高于对照组[62.52% vs 53.17%；OR=1.47（95% CI，1.16–1.86）；P=0.0015]。次要终点显示，与对照组相比，依达拉奉右莰醇组的mRS评分明显下降 [1(1-2) vs 1(1-3); OR=1.28，95% CI，1.04-1.58）；P=0.021)。安全性结果显示，依达拉奉右莰醇组与对照组的不良事件发生率相似。

图1.研究流程图

表1.基线结果

图2.主要终点结果

表2.研究结果

结论：基于两项RCT的事后分析结果显示，无论是静脉输注还是舌下含服，依达拉奉右莰醇均可显著改善大动脉粥样硬化型(LAA)卒中的神经功能结局，且安全性与对照组相当[4]。

首都医科大学宣武医院郝峻巍教授团队开展了一项多中心、前瞻性、真实世界队列研究（EXPAND），首次在真实世界中观察AIS患者使用依达拉奉右莰醇的有效性及安全性，其结果将作为RCT研究的有力补充。

2024年3月，EXPAND研究方案全文发表在Journal of Aging and Rehabilitation（JAR）[5]。5月15日，ESOC会议首日正式公布了EXPAND的基线特征和初步结果，表明依达拉奉右莰醇在出院NIHSS较基线改善方面发挥作用[6]。全文摘要如下：

一项真实世界队列研究评估依达拉奉右莰醇对AIS的有效性：基线特征及初步结果

POSTER ID：P0014

英文标题：A REAL-WORLD STUDY TO ASSESS THE EFFECTIVENESS OF EDARAVONE DEXBORNEOL IN ACUTE ISCHEMIC STROKE: BASELINE CHARACTERISTICS AND PRELIMINARY RESULTS

研究单位：首都医科大学宣武医院

ESOC 2024现场展示的研究海报

背景目的：依达拉奉右莰醇是一种兼具清除自由基和抗炎作用的双靶点新型脑细胞保护剂。EXPAND旨在评估真实世界环境中依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性卒中 （AIS）的有效性和安全性。

方法：2022年12月至2023年10月，本研究共纳入来自中国72家医院的4684例 AIS 患者。纳入标准包括：年龄≥18岁，发病14天内，发病前改良 Rankin 量表（mRS）评分为0-1分。根据依达拉奉右莰醇的使用情况，患者按2：1的比例分为暴露组（N=3197）或非暴露组（N=1487）。其中的一个有效性评价指标为出院时NIHSS评分较基线的变化（表3）。

表3.患者基线特征

注：数据为 n（%）或中位数（IQR）。缩略词：IQR，表示四分位距；mRS，改良Rankin 量表；NlHSS，美国国立卫生研究院卒中量表。

结果：两组基线特征比较发现，暴露组基线 NIHSS 评分高于非暴露组[4（2-7）vs. 3（1-6）]。暴露组的再灌注治疗率（39.30%）高于非暴露组（31.29%）。初步分析表明，在出院NIHSS 评分较基线的变化方面，暴露组[-2.26（95% CI，-2.41~-2.10）]优于非暴露组 [-1.76（95% CI，-1.99~-1.52）]。

结论：EXPAND 研究是首个大样本，前瞻性、在真实诊疗环境中观察依达拉奉右莰醇治疗 AIS 有效性和安全性的临床研究。该摘要报告了初步分析结果，即依达拉奉右莰醇可改善 AIS 患者出院时NIHSS 评分较基线的变化，期待后续该研究进一步的数据发布。

依达拉奉右莰醇TASTE-2研究以LBA形式亮相：将为AIS患者在取栓术前进行脑细胞保护治疗提供解决方案

在再灌注治疗新时代，脑细胞保护的重要性日渐成为共识。2024年3月，来自国家神经系统疾病临床医学研究中心、首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队，探寻接受血管内治疗 (EVT) 的 AIS 患者中是否有效和安全的TASTE-2研究的详细方案已发表在Stroke & Vascular Neurology（SVN）[4]。

TASTE-2研究方案在SVN发表

5月15日，TASTE-2研究以最新突破摘要（Late Breaking Abstract,LBA）壁报形式在ESOC 2024亮相，其研究结果将为急性缺血性卒中患者在血管内治疗的脑细胞保护治疗提供解决方案。

依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性卒中的研究设计和治疗(TASTE-2)：一项多中心 RCT

标题：RATIONALE AND DESIGN OF TREATMENT OF ACUTE ISCHAEMIC STROKE WITH EDARAVONE DEXBORNEOL II（TASTE-2）：A MULTICENTRE RCT

讲者、单位：王拥军教授，首都医科大学附属北京天坛医院

背景目的：依达拉奉右莰醇是一种新型脑细胞保护剂，具有抗氧化和抗炎双重作用机制，可通过多途径发挥协同增效作用。依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性卒中的TASTE研究表明，依达拉奉右莰醇注射液可显著改善急性缺血性卒中（AIS）90天功能结局，疗效优于依达拉奉单药治疗。然而，依达拉奉右莰醇对接受血管内治疗（EVT）的患者的疗效尚不确定。为此，开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的TASTE-2研究，旨在评估其对前循环大血管闭塞（LVO）缺血性卒中患者的疗效和安全性。

方法：研究纳入发病后24小时内美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分6-25分，且Alberta 卒中项目早期 CT 评分（ASPECTS）6-10分的患者。患者在血栓切除术前，按相同比例随机分配至依达拉奉右莰醇组或安慰剂组，持续治疗10-14天，并对所有患者进行90天的随访。

结果：TASTE-2是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。主要疗效终点为第90天时改良 Rankin 量表（mRS）评分0-2分的比例，实现良好的功能独立性。主要安全性结果为严重不良事件的发生率。

结论：TASTE-2研究将为血管内治疗前使用依达拉奉右莰醇的急性缺血性卒中患者是否显著改善神经功能提供证据[5]。

卒中是全球第二大、中国第一大致死性疾病，其高复发率、高致残率和高死亡率给社会带来了沉重的负担，我国缺血性卒中的发病率更是位居全球之首。

依达拉奉右莰醇注射用浓溶液是2015年来全球唯一获批的脑卒中领域1类创新药，可减少卒中患者因为缺血缺氧导致的脑细胞损伤及功能障碍，2023年6月获《中国脑血管病临床管理指南》第2版Ⅱa类推荐。

据悉，依达拉奉右莰醇舌下片新药上市申请（NDA）已于2023年6月28日获国家药品监督管理局（NMPA）受理，有望弥补脑卒中发病后第一时间给药和院外给药领域的空白，增加卒中患者从院内到院外全病程治疗的可及性。

（责编 时讯）